Cuando una célula sufre una mutación en un protooncogén -un gen que en su estado normal regula el crecimiento y la división celular- que se convierte en oncogén, puede empezar a transformarse en una célula tumoral.
Si el sistema inmunitario detecta esa célula mutada y es capaz de matarla, o si la propia célula detecta el error y se suicida, no representa una amenaza.
Pero si esta mutación se suma a otros cambios en el genoma de la célula que bloquean la apoptosis o suicidio celulary permitir que pase desapercibido por el sistema inmunitario, un cáncer.
Uno de los oncogenes que frecuentemente está mutado en varios tumores, incluido el cáncer de pulmón, colorrectal o pancreático, es KRAS (Abreviatura de oncogén homólogo del virus Kirsten del sarcoma de rata).
Objetivo prioritario a 40 años
La proteína codificada por este gen forma parte de la familia de las oncoproteínas. RAS (HRAS, NRAS y KRAS).
De tres, KRAS es maldito, Ya que se muta con mayor frecuencia en el cáncer: está presente en aproximadamente 1 de cada 4 pacientes.
Por ello ha sido una de las principales dianas terapéuticas en la lucha contra esta enfermedad desde su descubrimiento en 1982.
Las mutaciones en la proteína KRAS se concentran en una de sus moléculas constituyentes, el aminoácido 12 -aunque también puede darse en el 13 y el 61-, y desencadenan la activación permanente de la proteína.
Como consecuencia, se activan más de 10 cascadas de señalización implicadas en la proliferación y metástasis tumorales.
Desde su descubrimiento, han estudiado Múltiples estrategias para intentar bloquear la actividad de KRAS mutadopero hacerlo directamente ha mostrado una gran complejidad, tanto por las características propias de la proteína como por la alta toxicidad que generan los fármacos.
Por este motivo, la aprobación de los inhibidores de KRAS como tratamientos lleva esperando cuatro décadas.
Por fin llegan las primeras drogas
En mayo de 2021, el primer inhibidor de KRAS recibió la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA).
Actúa específicamente contra la mutación KRASG12C para el tratamiento del cáncer de pulmón y lleva el nombre comercial de Sotorasib (AMG510).
Meses después, en enero de 2022, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) también dio su visto bueno a Sotorasib.
Además, la FDA está evaluando la aprobación de otro inhibidor contra la misma mutación, Adagrasib (MRTX 849), que podría comercializarse en breve.
La mutación G12C (que consiste en cambiar el aminoácido glicina en la posición 12 por una cisteína) es la más frecuente en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones KRAS, que representan aproximadamente el 13% de todos los pacientes con este tipo. De cáncer.
También está presente en algunos pacientes con cáncer colorrectal y pancreáticoaunque en un porcentaje mucho menor.
Actualmente hay más de un centenar de ensayos clínicos en pacientes con cáncer de pulmón y colorrectal para probar fármacos que bloquean KRAS o las proteínas relacionadas con su actividad.
Una de las dianas relevantes para frenar el efecto de esta oncoproteína es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que es el mitógeno responsable de la activación de KRAS. En otras palabras, la señal que enciende la proteína.
objetivos alternativos
A pesar de que la proteína KRAS mutada ha sido un objetivo difícil desde el punto de vista farmacológico -e incluso se consideró inaccesible durante varias décadas-, las proteínas relacionadas con su activación han sido objeto de numerosos estudios como objetivos alternativos y más asequibles.
Estas obras han permitido ampliar la arsenal de drogas experimentales para inhibir esta oncoproteína mortal y sus colaboradores.
- Inhibidores de proteínas implicadas en la activación de KRAS. SHP2 es una fosfatasa (un tipo de enzima) conocida por promover la supervivencia de las células tumorales. Aunque los inhibidores desarrollados contra esta molécula han mostrado una eficacia limitada como tratamiento único, su combinación con terapias dirigidas a otras proteínas ha mejorado su eficacia. Otra molécula en estudio es SOS1, que tiene un papel fundamental en la activación de KRAS. Su inhibición disminuiría la actividad de la proteína y favorecería la remisión del crecimiento tumoral.
- Inhibidores de proteínas activados por KRAS. KRAS activa las vías de señalización celular que permiten que las células tumorales sobrevivan, proliferen e invadan otros tejidos (metástasis). El bloqueo de estas vías mediante la inhibición de algunas de las proteínas implicadas -como ERK o mTOR- podría permitir el control de la actividad protumoral de KRAS.
En otras palabras, si atacamos al directores o al mensajeros de KRAS podríamos anular su efecto.
Pero, como en las películas de acción, cuando el protagonista intenta desactivar una bomba hay que tener cuidado con el cable que se va a cortar.
El bloqueo de las proteínas involucradas en la señalización de KRAS puede tener efectos secundarios importantes, ya que estas proteínas también son relevantes en otros procesos fisiológicos.
la lucha continúa
El principal desafío actual es mejorar la eficacia de los inhibidores ya desarrollados.
La combinación entre ellos, o con diferentes fármacos antitumorales, podría ayudar no solo a diseñar terapias más eficientes, sino también a evitar la farmacorresistencia que se produce cuando se utiliza un único agente terapéutico.
Otro desafío clave es búsqueda de nuevos inhibidores que permiten silenciar KRAS, independientemente de su mutación específica.
Una de las estrategias terapéuticas más prometedoras es la inmunoterapia, es decir, el uso del propio sistema inmunitario del paciente para atacar las células tumorales que portan una o más mutaciones.
Es el caso de las vacunas, en las que también hemos trabajado en nuestro grupo de investigación, o el terapia de células T (CART), es decir, los glóbulos blancos del paciente reprogramados para atacar selectivamente las células malignas.
Y finalmente, el terapia génica con tecnología CRISPR/Cas9, destinado a silenciar o reparar el gen mutado, también podría poner contra las cuerdas a esta escurridiza oncoproteína.
El desarrollo de fármacos eficaces para bloquear KRAS y las vías de señalización relacionadas será un hito muy importante en el tratamiento de muchos tumores.
Incluso podría curar algunos cánceres que actualmente tienen mal pronóstico, como el cáncer de páncreas.
*Rosana Simón Vázquez es dDoctorado en Bioquímica y Biología Molecular. Investigador en Nanomedicina e Inmunología, Universidad de Vigo. Lara Diego González es investigadora de apoyo a la investigación. Grupo de Trasplantes y Autoinmunidad, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
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