Cuando en abril de 2003, después de 13 años de esfuerzos para secuenciar todo el “libro de la vida” que había sido codificado dentro del genoma humano, se dijo que el trabajo estaba “completo”, las expectativas eran altas.
Se esperaba que el Proyecto Genoma Humano, con un costo de alrededor de $ 3 mil millones, produjera tratamientos para enfermedades crónicas y arrojara luz sobre todo lo que está genéticamente determinado en nuestras vidas.
Pero mientras se realizaban las conferencias de prensa para anunciar el triunfo de esta nueva era de la comprensión biológica, este manual de instrucciones para la vida humana ya había dado una sorpresa inesperada.
En ese momento, la creencia predominante era que la gran mayoría del genoma humano consistiría en instrucciones para fabricar proteínas, los componentes básicos de todos los organismos vivos que realizan una desconcertante variedad de funciones dentro y entre nuestras células. Con más de 200 tipos diferentes de células en el cuerpo humano, tenía sentido pensar que cada una de ellas necesitaba sus propios genes para llevar a cabo sus funciones. Se pensaba que la aparición de ensamblajes de proteínas únicos había sido vital en la evolución de nuestra especie y nuestros poderes cognitivos. (Después de todo, somos la única especie capaz de secuenciar su propio genoma).
En cambio, resultó que menos de 2% del 3,000 Millones de letras del genoma humano están dedicadas a las proteínas. Solo se encontró que existían alrededor de 20,000 genes distintos que codifican proteínas en las largas líneas de moléculas conocidas como pares de bases que componen nuestras secuencias de ADN.
Los genetistas se sorprendieron al descubrir que los humanos tienen una cantidad similar de genes productores de proteínas que algunas de las criaturas más simples del planeta. De repente, el mundo científico se enfrentó a una verdad incómoda: ¿podría ser incorrecta gran parte de nuestra comprensión de lo que nos hace humanos?
“Recuerdo el increíble impacto de esto”, dice Samir Ounzain, biólogo molecular y director ejecutivo de una empresa llamada Haya Therapeutics, que intenta utilizar nuestra comprensión de la genética humana para desarrollar nuevos tratamientos para las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y otras dolencias crónicas.
“Ese fue el momento en que la gente empezó a cuestionar que tal vez tengamos una conceptualización incorrecta de la biología”el Señaló.
El 98% restante de nuestro ADN se conoció como materia oscura, o el genoma oscuro, una misteriosa mezcolanza de letras sin un significado o propósito obvio.
Inicialmente, algunos genetistas sugirieron que el genoma oscuro era simplemente ADN basura o el basurero de la evolución humana: los restos de genes rotos que hacía tiempo que habían dejado de ser relevantes.
Sin embargo, para otros siempre fue obvio que el genoma oscuro era crucial para nuestra comprensión de la humanidad. “La evolución no tolera la basura en absoluto”dice Kári Stefánsson, CEO de la empresa islandesa deCODE genetics, que ha secuenciado genomas más completos que cualquier otra institución en el mundo.
“Debe haber una razón evolutiva para mantener el tamaño del genoma”, dice.
Ahora, dos décadas después, tenemos la Primeros indicios del papel del genoma oscuro.
Su función principal parece ser regulación del proceso de decodificación, o expresión, de genes productores de proteínas. Ayuda a controlar cómo se comportan nuestros genes en respuesta a todas las presiones ambientales que nuestro cuerpo enfrenta a lo largo de nuestra vida, desde la dieta hasta el estrés, la contaminación, el ejercicio y cuánto dormimos, un campo conocido como epigenética.
Ounzain dice que le gusta pensar en las proteínas como los componentes de hardware de la vida, mientras que el genoma oscuro es el software que procesa y responde a la información externa. Como resultado, cuanto más aprendemos sobre el genoma oscuro, más entendemos la complejidad humana y sobre cómo llegamos a ser quienes somos.
“Si piensas en nosotros como una especie, somos maestros en adaptarnos al medio ambiente en todos los niveles. Y esa adaptación es el procesamiento de información”, explica Ounzain. “Cuando vuelves a la pregunta de qué nos diferencia de una mosca o un gusano, nos damos cuenta cada vez más de que las respuestas se encuentran en el genoma oscuro”.
Los transposones y nuestro pasado evolutivo
Cuando los científicos comenzaron a examinar el libro de la vida a mediados de la década de 2000, Uno de los mayores desafíos fue que las regiones del genoma humano que no codifican proteínas parecían estar plagadas de secuencias de ADN repetitivas conocidas como transposones. y que comprenden casi la mitad del genoma en todos los mamíferos vivos.
“Incluso ensamblar el primer genoma humano se hizo más problemático por la presencia de estas secuencias repetitivas”, explica Jef Boeke, quien dirige el Proyecto de Materia Oscura en la Universidad de Langone en Nueva York.
Al principio, los genetistas ignoraron los transposones.. La mayoría de los estudios genéticos optan por centrarse exclusivamente en el exoma, la pequeña región del genoma que codifica las proteínas. Pero durante la última década, la aparición de tecnologías de secuenciación de ADN más sofisticadas permitió a los genetistas estudiar el genoma oscuro con mayor detalle que nunca.
En un experimento, los investigadores eliminaron un fragmento de transposón específico en ratones. Esto causó que la mitad de las crías del animal murieran antes de nacer y mostró que algunas secuencias de transposones pueden ser críticas para nuestra supervivencia.
Quizás la mejor explicación de por qué existen los transposones en nuestros genomas podría ser que son extremadamente antiguos y se remontan a las primeras formas de vida, dice Boeke. Otros científicos han sugerido que provienen de virus que invadieron nuestro ADN a lo largo de la historia humana antes de ser reutilizado gradualmente en el cuerpo para conferir algún propósito útil.
“La mayoría de las veces, los transposones son patógenos que nos infectan y pueden infectar células en la línea germinal, el tipo de células que pasamos a la próxima generación”, dice Dirk Hockemeyer, profesor asistente de biología celular en la Universidad de California. , Berkeley. “Entonces pueden heredarse y conducir a una integración estable en el genoma”.
Boeke describe el genoma oscuro actuando como un registro fósil viviente de alteraciones cruciales en nuestro ADN que ocurrieron hace mucho tiempo en la historia antigua.
Uno de los elementos más fascinantes de los transposones es Pueden moverse de una parte del genoma a otra. Esto, además de darles su nombre, crea o revierte mutaciones en los genes, a veces con consecuencias dramáticas.
Los esfuerzos científicos ahora se centran en comprender cómo varía el ADN dentro de una persona y de una persona a otra.
El movimiento de un transposón a un gen diferente puede haber sido responsable de la pérdida de la cola en la familia de los grandes simios, lo que llevó a nuestra especie a desarrollar la capacidad de caminar erguida. “Aquí está algo que sucedió que tuvo un gran efecto en la evolución, dando lugar a todo un linaje de grandes simios, incluyéndonos a nosotros”, dice Boeke.
pero al igual que nuestra creciente comprensión del genoma oscuro está explicando más sobre la evolución, también puede arrojar nueva luz sobre por qué surgen las enfermedades.
Ounzain señala que si observa los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés), que buscan variaciones genéticas entre un gran número de personas para identificar aquellas relacionadas con enfermedades, la gran mayoría relacionadas con enfermedades crónicas como el Alzheimer, la diabetes y las enfermedades cardíacas son no en las regiones codificantes de proteínas, sino en el genoma oscuro.
El genoma oscuro y la enfermedad
panay, en Filipinas, es mejor conocido por sus brillantes arenas blancas y la afluencia de turistas. Pero este entorno idílico esconde un trágico secreto.
El La isla tiene el mayor número de casos en el mundo de un trastorno del movimiento incurable llamado distonía-parkinsonismo ligado al cromosoma X. (XDP). Al igual que la enfermedad de Parkinson, las personas con XDP desarrollan una variedad de síntomas que afectan su capacidad para caminar o responder rápidamente a diversas situaciones.
Dado que esta enfermedad se descubrió por primera vez en la década de 1970, solo se ha encontrado en personas de ascendencia filipinaalgo que durante mucho tiempo había sido un misterio hasta que los genetistas descubrieron que todos estos individuos tienen la misma variante única de un gen llamado TAF1.
El inicio de los síntomas parece ser impulsado por un transposón en el medio del gen, que puede regular su función de una manera que, con el tiempo, causa daño al cuerpo. Se cree que esta variante genética surgió por primera vez hace unos 2.000 años, antes de transmitirse y establecerse en la población.
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“El gen TAF1 es un gen esencial, necesario para el crecimiento y la multiplicación de todo tipo de células. Cuando modificas su expresión, obtienes este defecto muy específico que se manifiesta como esta horrible forma de parkinsonismo”, dice Boeke.
Esto es un ejemplo simple de cómo algunas secuencias de ADN en el genoma oscuro pueden controlar la función de varios genesya sea activando o reprimiendo el proceso de convertir información genética en proteínas en respuesta a señales ambientales.
El genoma oscuro también proporciona instrucciones para la formación de varios tipos de moléculas, conocidas como ARN no codificantes, que pueden tener varias funciones que van desde ayudar a ensamblar proteínas, bloquear el proceso de producción de proteínas o ayudar a regular la actividad de los genes. . “Los ARN producidos por el genoma oscuro actúan como directores de orquesta, dirigiendo cómo responde su ADN al medio ambiente”, dice Ounzain.
Son estos ARN no codificantes los que ahora se ven cada vez más como el vínculo entre el genoma oscuro y varias enfermedades crónicas.
La idea es que si le damos constantemente al genoma oscuro las señales incorrectas, por ejemplo, a través de un estilo de vida de fumar, mala alimentación e inactividad, las moléculas de ARN que produce pueden enviar al cuerpo a un estado de enfermedadalterar la actividad de los genes de una manera que aumenta la inflamación en el cuerpo o promueve la muerte…
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